Kanseri Tetikleyen BCL6 Proteini, Tümörleri Yok Etti

Kanser tedavilerinde yaygın yaklaşım, tümör hücrelerinin büyümesini sağlayan proteinleri engellemek veya etkisiz hâle getirmek üzerine kuruluyor. Stanford Tıp Fakültesi’nden araştırmacıların çalışması ise bu yaklaşımı farklı bir yöne taşıyor. Ekip, agresif kan kanserlerinin büyümesinde rol oynayan BCL6 proteinini susturmak yerine, kanser hücresinin kendi ölüm mekanizmasını çalıştıracak biçimde yeniden yönlendirdi.

Bu amaçla geliştirilen deneysel molekül TCIP3, laboratuvar çalışmalarında lenfoma hücrelerini düşük dozlarda dahi hızla yok etti. İnsan lenfoma hücrelerinin nakledildiği farelerde yürütülen deneylerde ise tümörlerin tedavinin 11. gününde tamamen ortadan kalktığı bildirildi. Bulgular umut verici olsa da TCIP3 henüz insanlarda test edilmiş bir tedavi değil. Molekülün klinik araştırmalara ulaşabilmesi için kimyasal yapısının geliştirilmesi ve farklı hayvan modellerinde güvenliğinin incelenmesi gerekiyor.

BCL6, lenfoma hücrelerinin hayatta kalmasını nasıl sağlıyor?

BCL6, diffüz büyük B hücreli lenfomanın gelişiminde merkezi rol oynayan bir protein. Bu hastalık, Non-Hodgkin lenfomanın en sık görülen türü olarak tanımlanıyor. Sağlıklı bağışıklık yanıtı sırasında BCL6, bağışıklık hücrelerinin çoğalabilmesi için hücre ölümünü başlatan bazı genleri geçici olarak baskılıyor. Bağışıklık tepkisi sona erdiğinde ise bu baskının kalkması gerekiyor.

Kanser hücrelerinde durum değişiyor. BCL6 sürekli aktif kaldığında, hücrenin doğal intihar mekanizması olarak bilinen apoptozla ilişkili genler devamlı biçimde susturuluyor. Böylece tümör hücreleri hem çoğalmayı sürdürüyor hem de normalde onları ortadan kaldırabilecek ölüm sinyallerinden kaçıyor. Araştırmacılar, BCL6’yı doğrudan durdurmak yerine bu sürekli aktif hâlini kanserin aleyhine çevirmeyi hedefledi.

TCIP3, kanser proteinini ölüm sinyaline dönüştürüyor

TCIP3, iki farklı proteini aynı bölgede buluşturacak şekilde tasarlanmış çift taraflı bir molekül. Molekülün bir ucu BCL6’ya bağlanırken diğer ucu P300 ve CBP adlı düzenleyici proteinleri yakalıyor. Bu proteinler BCL6’nın ve çevresindeki DNA paketlerinin üzerine kimyasal asetil etiketleri ekliyor.

Bu etkileşim, BCL6’nın genleri susturma kapasitesini azaltmanın ötesine geçiyor. Protein tarafından baskılanan hücre ölüm genleri yeniden etkinleşiyor ve kanser hücresinin apoptoza yönelmesi sağlanıyor. Başka bir ifadeyle TCIP3, kanserin büyüme programını yalnızca yavaşlatmaya çalışmıyor; aynı mekanizmayı hücrenin kendisini yok etmesi için kullanıyor.

Araştırmacıların atomik düzeyde gerçekleştirdiği X-ışını analizleri, TCIP3’ün proteinleri yalnızca geçici olarak yan yana getirmediğini ortaya koydu. Molekül, BCL6 ile P300 ve CBP arasındaki etkileşimi kararlı hâle getirerek bir tür moleküler yapıştırıcı gibi davranıyor. Bu yapısal özellik, düşük miktarda TCIP3 kullanılmasına rağmen lenfoma hücrelerinde güçlü bir etki görülmesine yardımcı oldu.

Fare deneylerinin sonucu insan tedavisi anlamına gelmiyor

Hayvan deneylerinde insan lenfoma hücreleri taşıyan farelere TCIP3 günde iki kez verildi. Tedavinin 11. gününde tümörlerin tamamen yok olduğu gözlendi. Deney süresince hayvanlarda belirgin toksisite veya iltihap artışı tespit edilmedi.

Yine de bu sonuçlar, molekülün insanlarda aynı etkiyi göstereceğini kanıtlamıyor. İnsan deneylerinden önce TCIP3’ün vücutta nasıl davrandığının, farklı dozların güvenliğinin ve uzun vadeli etkilerinin araştırılması gerekiyor. Araştırma ekibinin önündeki aşamalar arasında molekülün klinik kullanıma uygun kimyasal formunun geliştirilmesi de bulunuyor.

BCL6’yı kanser hücresinin ölümünü tetikleyen bir araca dönüştürme fikri, özellikle mevcut tedavilere direnç gösteren tümörler açısından yeni araştırma yolları açabilir. Aynı proteinle bağlantılı romatoid artrit ve miyastenia gravis gibi otoimmün hastalıklar da bu yaklaşımın ileride incelenebileceği alanlar arasında yer alıyor. Ancak yöntemin gerçek bir tedavi seçeneğine dönüşmesi, laboratuvar ve hayvan bulgularının insan çalışmalarında doğrulanmasına bağlı.